¿Clínicamente tienes VHL y sin embargo el estudio genético es negativo?

Si la respuesta a esta pregunta es sí, puedes ser un "mosaico genético". Hace años que leí por primera vez lo que representaba... tienes una mutación genética que te predispone para la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) que puede no detectarse cuando te hacen el estudio genético, pero... ¿por qué?.

A lo largo de la historia de la Alianza VHL, hemos conocido algunas personas que clínicamente cumplen los criterios de enfermedad de von Hippel-Lindau, pero en los que el resultado del test genético es negativo. Los criterios diagnósticos definidos por Melmon y Rosen en 1964, aceptados internacionalmente y que se han venido utilizando para el diagnóstico clínico hasta el descubrimiento en 1993 del gen cuya mutación origina la enfermedad, son los siguientes:

a) Con historia familiar de hemangioblastomas en el Sistema Nervioso Central o retina: un hemangioblastoma u otra manifestación característica.

b) Sin historia familiar: 

• al menos dos hemangioblastomas en SNC o retina, o 
• un hemangioblastoma y otra lesión característica 

El mosaicismo somático en el genoma humano hace referencia a la concurrencia en un mismo individuo de dos poblaciones celulares genéticamente distintas. Las mutaciones somáticas pueden afectar sólo a determinadas partes del cuerpo, y no transmitirse a la descendencia. En el caso de VHL, hay afectados en los que el estudio genético es positivo, y sin embargo, los padres dan negativos. Cuando son varios hermanos los afectados, está claro que la mutación viene de uno de los dos progenitores, y hay que seguir buscando aunque los estudios iniciales hayan dado negativos.

También hay casos en los que claramente la persona tiene la enfermedad, pero el estudio genético sale negativo, y sus médicos le dicen que no tiene la enfermedad. Esto es un grave error, porque la tienen, aunque no se haya encontrado la mutación. 

¿Y por qué ocurre esto? pues porque durante la formación del embrión se produjo una mutación espontánea de las muchas que sufrimos a lo largo de nuestra vida. Cuanto más precozmente se produzca esa mutación, a más células afectará. Esas células irán destinadas a formar diferentes órganos. Por tanto, cuanto antes ocurre, más órganos afectados.

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Hay muy pocos estudios publicados sobre mosaicismo en von Hippel-Lindau. Los resúmenes de los estudios los tenéis en este enlace. El primero de ellos, de Murgia el al, es del año 2000, en el que se relata la identificación de un caso de mosaicismo somático en una madre asintomática, a raíz de que se diagnosticara a su hijo de un feocromocitoma. Comentan los autores que el mosaicismo podría explicar la diferente expresividad y severidad de la enfermedad VHL, y proponen que se considere en casos en los que el paciente sólo tenga un tumor característico.

El estudio de Sgambati et al comenta que dependiendo del grado de mosaicismo y de los tejidos afectados, los individuos con mosaicismo pueden tener un mayor o menor riesgo de desarrollar los tumores propios de la enfermedad. Resaltan la importancia de investigar en los padres de un paciente que aparentemente tiene una mutación de novo, la presencia de mosaicismo. Otros hijos pueden haber heredado la enfermedad sin haber dado síntomas hasta el momento.

El estudio de Coppin et al presenta un estudio de detección de mosaicismo utilizando una estrategia diagnóstica mediante NGS (secuenciación de nueva generación).

Cabe destacar que, como es lógico, el mosaicismo genético se ha descrito en otras enfermedades, entre las que recuerdo la neurofibromatosis, la esclerosis tuberosa, e incluso en el síndrome de Down.

Si tienes tumores característicos de la enfermedad de von Hippel-Lindau, pero el resultado genético es negativo, tus médicos deben seguir buscando la mutación del gen VHL... quizás enviando la sangre a otros centros con más experiencia o que utilicen técnicas más punteras. Y no abandonar el seguimiento recomendado a nivel internacional porque el estudio genético haya sido negativo.